中大Cancer Research解析癌症药物研究进展

　　

生物通报道，中山大学华南肿瘤研究中心国家重点实验室符立梧教授联合美国St. John's大学药学院药理实验室、美国卫生研究所旗下癌症研究中心癌症与细胞研究实验室科学家在抗癌药物方面的研究取得新进展，相关文章发表在最近一期的《Cancer Research》上。文章介绍，拉帕替尼（Lapatinib）抗癌药物具有逆转癌细胞耐药的疗效，能有效抑制三磷酸腺苷(ATP)结合盒运载体基因家族成员B menber 1和G menber 2的活性。

 

Lapatinib是针对Her1和Her2络氨酸激酶抑制剂，Her1和Her2是人表皮生长因子受体。Lapatinib能有效抑制ATP结合盒运载体的活性。研究小组通过实验调查Lapatinib对肿瘤细胞多向耐药性（MDR）的治疗效果，肿瘤细胞产生多向耐药性的原因在于ATP结合盒运载体家族B member 1（ABCB1）和G menber 2（ABCG2）过度表达。Lapatinib结合传统的化学药物针对ATP结合盒运载体过度表达的MCF-7和S1细胞有改善耐药性的效果。而单独使用Lapatinib，对没有过度表达ATP结合盒运载体的癌细胞没有明显的疗效。此外，研究者还证实，Lapatinib能增强doxorubicin 或是mitoxantrone对ABCB1和ABCG2过度表达的控制，抑制ABCG2运载methotrexate和 E217βG。

 

研究发现，Lapatinib在mRNA和蛋白质水平不起作用。在裸鼠实验中，Lapatinib还能增强紫杉醇的抗癌作用。

 

总的来说，Lapatinib具有抑制ABCB1和ABCG2介导的癌细胞多向耐药作用。该研究成果，对临床癌症药物治疗具有实际指导意义。

 

原文摘要：Lapatinib (Tykerb, GW572016) Reverses Multidrug Resistance in Cancer Cells by Inhibiting the Activity of ATP-Binding Cassette Subfamily B Member 1 and G Member 2

 

【Abstract】

Lapatinib is active at the ATP-binding site of tyrosine kinases that are associated with the human epidermal growth factor receptor (Her-1 or ErbB1) and Her-2. It is conceivable that lapatinib may inhibit the function of ATP-binding cassette (ABC) transporters by binding to their ATP-binding sites. The aim of this study was to investigate the ability of lapatinib to reverse tumor multidrug resistance (MDR) due to overexpression of ABC subfamily B member 1 (ABCB1) and ABC subfamily G member 2 (ABCG2) transporters. Our results showed that lapatinib significantly enhanced the sensitivity to ABCB1 or ABCG2 substrates in cells expressing these transporters, although a small synergetic effect was observed in combining lapatinib and conventional chemotherapeutic agents in parental sensitive MCF-7 or S1 cells. Lapatinib alone, however, did not significantly alter the sensitivity of non-ABCB1 or non-ABCG2 substrates in sensitive and resistant cells. Additionally, lapatinib significantly increased the accumulation of doxorubicin or mitoxantrone in ABCB1- or ABCG2-overexpressing cells and inhibited the transport of methotrexate and E217βG by ABCG2. Furthermore, lapatinib stimulated the ATPase activity of both ABCB1 and ABCG2 and inhibited the photolabeling of ABCB1 or ABCG2 with [125I]iodoarylazidoprazosin in a concentration-dependent manner. However, lapatinib did not affect the expression of these transporters at mRNA or protein levels. Importantly, lapatinib also strongly enhanced the effect of paclitaxel on the inhibition of growth of the ABCB1-overexpressing KBv200 cell xenografts in nude mice. Overall, we conclude that lapatinib reverses ABCB1- and ABCG2-mediated MDR by directly inhibiting their transport function. These findings may be useful for cancer combinational therapy with lapatinib in the clinic. [Cancer Res 2008;68(19):7905–14]

 

（生物通 张欢）

 

附

符立梧:
  1964年11月出生，博士，教授，博士生导师。知识结构独特，医学学士、毒理学硕士、肿瘤药理与化疗学博士和分子生物学博士后。专长于抗癌药物药理学、毒理学、抗癌药物分子机理及实现肿瘤化疗个体化的研究。

现任中山大学肿瘤防治中心（肿瘤医院）抗癌药物研究课题组长、科研科科长、中山大学肿瘤防治中心伦理委员会主任等。
    近年来，主持研究的省部级以上课题有：国家自然科学基金（3项）、国家科委新医药博士创新项目（1项）、卫生部优秀人才基金（1项）、教育部基金（1项）、广东省自然科学基金（3项）、广东省重点科研学基金（2项）、广东省重大专项科研基金1项等。
    发表论文70多篇，SCI收录论文10多篇，“番荔枝内荔单体克服MDR作用及其机理”获第三届中国新医药博士论坛优秀论文三等获(1997 上海)。1997年荣获首届中国药理学会-Servier优秀青年药理学工作者奖。1999年获卫生部优秀青年科技人才称号。1999年获多项科研成果奖，包括：卫生部科技进步三等奖1项（排名第一）、教育部科技进步三等奖1项（排名第二）、广东省科技进步三等奖1项（排名第一）、广东省医药卫生科技进步二等奖1项（排名第一）；申请发明专利3项，实用新型专利1项，向企业转让成果1项。

 受教育情况： 
    1982.9.---1987.7. 广东医药学院 本科 
    1990.9.---1993.7. 中山医科大学 硕士研究生 
    1993.9.---1996.7. 中山医科大学 博士研究生 
    1999.1.---2001.11.美国南卡医科大学（MUSC），博士后 
 工作经历： 
    1987.7---1990.9. 广东医药学院 助教 
    1996.7---1998.11. 中山医科大学 讲师 
    1998.12---2002.5 中山大学（原中山医科大学）肿瘤中心 副研究员 
    2002.6--- 现在 中山大学肿瘤中心 教授 （破格晋升），博士生导师。 
 主持在研科研基金项目： 
1、国家自然科研基金（NO.30371659） FG020327及其同系物逆转肿瘤多药抗药性的作用及其机制 
2、教育部回国人员基金 开发新型MDR逆转剂的研究 
3、广东省重点攻关科研基金(NO.2004B30101005) 吩秦酮类化合物强效抗肿瘤作用及其机制 
4、广东省重大专项基金 MDR逆转剂FG020326及FG020318开发研究 
5、横向研究 药敏试验系统的研制